打開攻克癌症的另一扇門

——記清華大學醫學院教授、博士生導師顏寧

來源:經濟日報 2016-5-26 佘穎


人物小傳

  顏寧是清華大學醫學院教授、博士生導師,美國普林斯頓大學分子生物學系博士後。2007年,不滿30歲的她被清華大學醫學院聘為教授、博士生導師。短短5年間,她的團隊獨立或與其他團隊合作解析了若干個膜蛋白結構並分析了功能機理,該研究入選《科學》雜誌評選的2009年度和2012年度“科學十大進展”。她主持的TAL效應蛋白特異識別DNA的分子機理研究被評為2012年度“中國十大科學進展”之一。

  顏寧很忙,打了好幾次電話約採訪,她總是沒時間,因為在為一個很重要的學術會議準備“paper”(論文)。

  如果據此以為她是個只會搞研究的女博導那就錯了。39歲的顏寧就是傳説中“別人的老師”:眉清目秀,課講得極好,寫論文堪稱神速,團隊科研水平世界一流。

  這個高顏值的美女博導進入大眾視野,是因為一項出色的科研成果:2014年,顏寧帶領團隊在世界頂級科學雜誌《自然》上發表成果,首次在全球描繪出GLUT1葡萄糖轉運蛋白的三維結構。這項研究被描繪為“餓死癌細胞”,當時新浪微博的相關話題點擊量超過435萬次。

  “癌細胞高度依賴的葡萄糖需要通過GLUT1攝取。但實際上,GLUT1葡萄糖轉運蛋白只是葡萄糖進出細胞時所走的那扇門。”顏寧説,“GLUT1幾乎存在於人體的每一個細胞,對於維持血糖濃度穩定和大腦供能起到關鍵作用。它還與一系列遺傳疾病有關,如果在胚胎髮育過程中GLUT1無法正常發揮作用,將會導致大腦萎縮、智力低下、癲癇等疾病”。

  顏寧和團隊攻堅半年,終於畫出了葡萄糖進出人體細胞的這扇門到底是什麼樣子,而國際學術界已為此奮鬥了20年。

憑一封信進入普林斯頓大學

  運氣從來只青睞那些有準備的人。

  顏寧從小成績優異,1996年,順利考入清華大學生物科學與技術系。大三暑假,她進入饒子和教授的實驗室接受了初步的結構生物學訓練,並申請出國留學。

  碰巧,當時還在美國普林斯頓大學分子生物學系擔任助理教授的施一公到清華大學作報告,介紹普林斯頓大學的情況。

  施一公是2000年負責面試亞洲學生的普林斯頓教授,顏寧就給他寫了一封英文信,言簡意賅地列舉出自己的成績,結尾説:“我在各方面都很出色,我想把時間花在更有價值的地方。申請出國很浪費時間,如果普林斯頓大學錄取我,我就不再花精力申請別的學校……”可能是這封牛氣沖天的信“震”住了施一公,他從普林斯頓打電話面試了顏寧,顏寧獲得了普林斯頓大學的錄取通知。

  來到普林斯頓大學,為跟上學習進度,顏寧每天只睡6小時。回憶起在普林斯頓的第一學期,顏寧的印象就是一直在讀論文,“幾乎每天晚上都是在牀上讀着論文睡着了。論文掉在一邊,早晨醒來,撿起來接着讀”。

  後來,顏寧進入施一公的實驗室做研究,開始用結構生物學等手段,研究腫瘤發生和細胞凋亡的分子調控機制。

  2004年,顏寧獲得普林斯頓大學分子生物學博士學位。此時,施一公的實驗室有了一個新課題:做膜蛋白。

  在人類基因組編碼蛋白的3萬個基因中,約有30%編碼的是膜蛋白;在美國FDA(食品藥物管理局)批准上市的藥物中,一半以上以膜蛋白為作用目標。然而,對於如此重要的膜蛋白,科學家對它們的精微結構和工作機理卻一直知之甚少。

  “對做結構生物學的人來説,做膜蛋白是個特別大的挑戰,需要從頭做起。”2005年,熱愛挑戰的顏寧留在實驗室,從頭進行膜蛋白的結構生物學研究。研究最初,顏寧帶領的小組就走了一條聰明的“篩選”之路:首先在一系列膜蛋白中,找出相對比較容易提純和結晶的,然後集中精力去解析它們的結構和功能。這種聰明的“篩選”策略再配以團隊成員的不懈努力,2006年10月,他們破解了實驗室的第一個膜蛋白結構。

找到了治療癌症和糖尿病的一扇門

  2007年初,顏寧博士後課題告一段落,打算回國探親。這時,她意外地接到了清華大學醫學院常務副院長趙南明教授的邀請,請她回母校加盟醫學院。她欣然答應,成為清華大學當時最年輕的教授和博導。

  “我的實驗室主要研究重要膜轉運蛋白的功能機理以及植物激素脱落酸的信號傳遞機理等。”看到記者一頭霧水,顏寧耐心地解釋道,“那就從細胞和葡萄糖開始説吧”!她解釋説,葡萄糖是維持人類生命活動的最基本能量來源,進入細胞內部才能被人體利用。但在一般狀態下,由於葡萄糖親水而細胞膜疏水的特性,細胞對於葡萄糖來説像座圍城,外面的糖分子進不去,裏面的糖分子出不來。葡萄糖轉運蛋白就像是細胞膜上的城門,適時為葡萄糖放行,讓他們進入人體細胞,發揮作用。

  在人體14種葡萄糖轉運蛋白當中,GLUT1是最早被科學家發現的。自從1985年GLUT1的基因序列被鑑定出來之後,獲取它的三維結構成為膜蛋白研究領域最受矚目的課題之一。

  研究GLUT1的結構必須要結晶。這些不聽話的小東西在什麼條件下才能結晶?顏寧和團隊幾乎沒有任何經驗和理論支撐可供借鑑。

  基於對蛋白本身的瞭解,顏寧決定進行反向思維。她發現,要想讓GLUT1結晶,首先要讓它的動態慢一點、再慢一點,這樣就可以截獲其中一個狀態,然後在低温下讓分子運動速度降低後再結晶。

  歷經數百次實驗,2014年,顏寧團隊在一種結晶條件下生長出幾顆非常小的晶體。經過數據處理、結構解析,他們終於為世人描繪出這扇門的樣子——兩束呈螺旋狀的晶體,牢牢紮在不溶於水的細胞膜上,讓葡萄糖從螺旋之間“溜”進去。

  2014年5月18日,《自然》雜誌發表了顏寧團隊的研究成果,引發科學界轟動。

  “要針對人類疾病開發藥物,獲得人源轉運蛋白至關重要。”斯坦福大學醫學院分子與細胞學教授、2012年諾貝爾化學獎得主布萊恩·科比爾卡對《自然》雜誌評價,“這是一項偉大的成就,該成果對於研究癌症和糖尿病的意義不言而喻”。2015年,因為在膜蛋白結構研究領域的重要貢獻,顏寧獲得國際蛋白質學會青年科學家獎和賽克勒國際生物物理獎。

沒有一點架子的朋友型導師

  如果不是被問起,顏寧不會提到自己的工作狀態:從上午11點開始,除去用餐時間,她可以連續工作到凌晨兩點。如果在研究攻堅階段,甚至可以工作到凌晨五六點,在辦公室眯一會兒再爬起來工作。如果不是樂在其中,常人很難做到。

  如今,顏寧每天都要在實驗室及時跟進學生的研究進展,及時發現、解決問題。只要不寫論文,她就會跟學生一起做實驗,也會到結晶室跟學生一起做蛋白質晶體的實驗。

  作為導師,她對每個學生的課題進展都非常瞭解。“這樣緊緊跟隨每個學生的研究步伐,可以隨時發現進程中的問題,進而改進實驗。”顏寧解釋説。

  在學生心目中,顏寧是個沒有一點架子的“朋友型”導師。李碩是清華大學醫學院2007級博士研究生,他是顏寧的第一個博士生。2011年,在其指導下,李碩和另外一位博士生作為共同第一作者在《自然》發表了科研論文,在世界上首次解析NAT(核苷鹼基-維生素C轉運蛋白)家族蛋白UraA的晶體結構。

  李碩記得在課題進行的最後階段,需要做生化實驗分析蛋白結構的工作機理。“因為從來沒有做過類似實驗,我們一開始非常困惑,甚至有些畏懼。”李碩説,“是顏寧老師鼓勵我們大膽嘗試”。

  開始幾周的實驗結果並不好,顏寧每天下午跟李碩他們進行討論,晚上跟學生們一起做幾組實驗,反覆幾次之後,發現總有一個數據跟理想數值差距很大。經過反覆測算,顏寧發現是由於學生的疏忽,把一個溶液的濃度弄錯了,導致整個實驗出現了偏差。當晚,顏寧跟李碩他們談了很久,告訴他們要做一個好科學家,首先要嚴謹、重視細節,要對數據負責,否則很多重要的信息就會丟掉。這番話,李碩一直記在心裏。

  跟學生相處時是顏寧最開心的時刻。“我最有成就感的事情有兩件,一是把開始以為非常有挑戰性的工作變得不那麼難了;二是看着一批懵懂的學生變成會獨立思考的青年科學家。”顏寧對取得的成就並不滿足,“我們現在做的是要找出下一個挑戰,希望可以解決更有普遍意義、更基本的生物醫學問題”。

  就拿被説成“餓死癌細胞”的這項研究來説,其實只是弄清了GLUT1這扇“門”的結構。“癌細胞消化葡萄糖所產生的能量不到普通細胞的15%,因此,癌細胞需要更多的葡萄糖轉運細胞來幫它輸入能量。是否可以通過抑制葡萄糖的攝取而定點抑制腫瘤細胞生長,也許是個思路,可是癌症如此複雜,要研發藥物、創造療法道路艱難且漫長。”顏寧希望有更多人支持基礎研究,在不斷跌撞甚至走過彎路後,也許就會成功。

編輯:苑苑

 

2016年05月27日 15:12:59  清華新聞網

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